3D打印技術(shù)在骨腫瘤精準(zhǔn)化治療中的研究進(jìn)展

魔猴君  行業(yè)資訊   853天前

在過去的幾十年間，由于新輔助化療、影像學(xué)檢查、外科手術(shù)的進(jìn)步，保肢手術(shù)已成為治療惡性 骨腫瘤 的最佳選擇。傳統(tǒng)的腫瘤手術(shù)可能會由于腫瘤切除不全或假體匹配不準(zhǔn)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、假體松動、感染等風(fēng)險。隨著3D打印技術(shù)在骨科手術(shù)中的應(yīng)用，徹底改變了骨腫瘤手術(shù)的傳統(tǒng)概念，其準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、安全性的特點使腫瘤精確切除和個性化重建成為可能。

3D打印技術(shù)又稱增材制造，是快速成型技術(shù)的一種，是根據(jù)預(yù)先設(shè)計的形狀，通過連續(xù)逐層堆疊來實現(xiàn)制造。各行各業(yè)出現(xiàn)了越來越多的3D打印產(chǎn)品，3D打印技術(shù)也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多個臨床學(xué)科中并在實踐中取得了巨大的成功。骨科常用的增材制造技術(shù)包括立體光固化、選擇性激光燒結(jié)和熔融沉積成型等。由于骨腫瘤發(fā)病部位多累及重要關(guān)節(jié)，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)過程中需要精確切除腫瘤，避免損傷關(guān)鍵的神經(jīng)、血管，并且腫瘤切除后不規(guī)則的缺損形狀為其重建帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前，3D打印技術(shù)已經(jīng)貫穿骨腫瘤外科治療的始終，同時聯(lián)合多種數(shù)字骨科技術(shù)的輔助，為患者提供了精準(zhǔn)化治療方案，本文就3D打印技術(shù)在骨腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

△圖源：武漢協(xié)和醫(yī)院

數(shù)字骨科技術(shù)概述

數(shù)字骨科是一門新興的交叉學(xué)科，通過將計算機(jī)數(shù)字技術(shù)與骨科診療整合起來，從而實現(xiàn)了精準(zhǔn)的外科治療，為外科醫(yī)生和患者提供了更好的選擇。目前，在骨腫瘤外科治療中，常用的數(shù)字骨科技術(shù)包括3D打印、圖像融合、計算機(jī)導(dǎo)航和有限元分析等方法，解決了傳統(tǒng)骨腫瘤手術(shù)存在的諸多難題。值得矚目的是，3D打印技術(shù)在骨腫瘤的臨床治療中已經(jīng)取得了令人滿意的療效，但仍然存在一些問題需要改進(jìn)。因此，近年來許多學(xué)者提出以3D打印技術(shù)為核心，其他數(shù)字骨科技術(shù)聯(lián)合輔助應(yīng)用的精準(zhǔn)化外科治療策略，可以更科學(xué)地評估患者的病情，制定最佳的手術(shù)策略，從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)的腫瘤切除與缺損重建，為患者帶來了福音（見圖1）。

3D打印技術(shù)在骨腫瘤術(shù)前規(guī)劃中的應(yīng)用

在骨腫瘤手術(shù)中，應(yīng)用3D打印解剖模型是輔助腫瘤切除最簡單的方法。3D打印模型通過術(shù)前獲取患者的CT及MRI數(shù)據(jù)來識別目標(biāo)區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)，隨后采用專業(yè)軟件對其分割處理轉(zhuǎn)換為數(shù)字3D模型，根據(jù)臨床需求選擇合適的材料來完成模型的制備。相比于2D影像圖像，3D打印模型能夠更加立體、直觀地反映出骨腫瘤的邊界及周圍解剖結(jié)構(gòu)，使外科醫(yī)生能夠感觸到腫瘤的真實大小，做出更準(zhǔn)確的診斷和手術(shù)計劃，在術(shù)中更好地保護(hù)重要血管和神經(jīng)，避免術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)。孔金海等報道了3D打印模型在脊索瘤切除中的臨床應(yīng)用，術(shù)前通過薄層CT數(shù)據(jù)制作的3D打印模型成功展現(xiàn)了病變部位及解剖，使術(shù)者直觀認(rèn)識了腫瘤邊界與正常組織的關(guān)系，成功指導(dǎo)了術(shù)者術(shù)前手術(shù)方案的制定。

雖然用CT數(shù)據(jù)能成功重建3D模型來識別病變部位，但CT數(shù)據(jù)無法準(zhǔn)確分辨軟組織結(jié)構(gòu)，與術(shù)中實際腫瘤仍存在一定誤差，因此有學(xué)者提出將CT數(shù)據(jù)與MRI融合起來進(jìn)行建模，發(fā)揮各自優(yōu)勢，清晰地呈現(xiàn)軟組織和骨骼等硬組織，使特殊部位的腫瘤切除更加真實，提高手術(shù)效率和安全性。張亞等采用3DMRI序列與CT建模配準(zhǔn)結(jié)合的方式，利用核磁對軟組織天然成像的優(yōu)勢完整重現(xiàn)了骶骨腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)。骶骨毗鄰盆腔臟器，神經(jīng)、血管伴行復(fù)雜，在3D打印模型中通過不同顏色區(qū)分不同結(jié)構(gòu)，使術(shù)者對腫瘤與神經(jīng)、血管的空間關(guān)系有更為深刻的認(rèn)識，有效輔助醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃和模擬，在保證手術(shù)療效的基礎(chǔ)上提升了切除、重建的精準(zhǔn)性，縮短了手術(shù)時間，減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)。Cherkasskiy等利用熔融沉積制造技術(shù)（FDM）結(jié)合ABS樹脂纖維制備了3D打印股骨近端模型，通過設(shè)置蜂窩填充模式的打印參數(shù)，來模擬真實骨骼截骨時的阻力，用于股骨近端截骨術(shù)的規(guī)劃和臨床應(yīng)用并取得了良好的手術(shù)效果，這種模型實現(xiàn)了從形似到神似的轉(zhuǎn)變，對于外科醫(yī)生解決復(fù)雜手術(shù)的術(shù)前模擬問題提供了新思路。此外，我中心將3D打印腫瘤模型用于醫(yī)學(xué)生的臨床教學(xué)中，使醫(yī)學(xué)生更加直觀、深入地了解骨腫瘤手術(shù)相關(guān)的步驟及相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)，在臨床教學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用前景。隨著3D打印技術(shù)和圖像融合技術(shù)的進(jìn)步，3D打印模型突破傳統(tǒng)技術(shù)的限制，為術(shù)前規(guī)劃提供了巨大潛力，筆者認(rèn)為能夠模擬出骨骼組織質(zhì)感的材料和打印技術(shù)將是下一步的研究方向。

3D打印技術(shù)輔助骨腫瘤術(shù)中精準(zhǔn)化治療

3D打印導(dǎo)板在腫瘤精準(zhǔn)切除中的應(yīng)用      骨腫瘤手術(shù)成功的關(guān)鍵是在精確切除腫瘤的同時盡可能地保留正常骨組織及重要肌腱和韌帶等，確保患者術(shù)后功能的恢復(fù)。3D打印個性化導(dǎo)板的應(yīng)用使術(shù)者能更加準(zhǔn)確地執(zhí)行術(shù)前規(guī)劃，實現(xiàn)術(shù)中精確截骨，改變了傳統(tǒng)手術(shù)的模式。術(shù)前利用患者的影像數(shù)據(jù)對病變區(qū)域進(jìn)行三維重建后，通過計算機(jī)模擬腫瘤的切除與重建，從而確定腫瘤切除的范圍及邊界，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者解剖結(jié)構(gòu)的不同及手術(shù)的需要對導(dǎo)板進(jìn)行設(shè)計。在腫瘤的切除中，可以根據(jù)腫瘤部位骨骼的特點設(shè)計與其貼附的截骨導(dǎo)板，在需要截骨的區(qū)域設(shè)計成凹槽樣結(jié)構(gòu)，在實現(xiàn)術(shù)中精確定位的基礎(chǔ)上進(jìn)行截骨。

我中心在以往的研究中評估了不同打印技術(shù)和材料制備的導(dǎo)板在術(shù)中應(yīng)用的優(yōu)缺點，并與對照組進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)3D打印導(dǎo)板的應(yīng)用明顯縮短了手術(shù)時間，減少了術(shù)中透視次數(shù)，術(shù)后影像學(xué)評估腫瘤均完整切除并取得了良好的重建療效。Wang等研究了3D打印導(dǎo)板在膝關(guān)節(jié)周圍惡性骨腫瘤切除重建中的臨床價值，結(jié)果表明導(dǎo)板的應(yīng)用明顯減少了術(shù)中出血量及截骨長度，降低了并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險，實現(xiàn)了長節(jié)段骨缺損的精確切除，并且提高了膝關(guān)節(jié)重建的穩(wěn)定性，有效改善了術(shù)后膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)。Park等回顧性分析了12例用3D打印導(dǎo)板行保肢手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的切緣病理 活檢 均為陰性，最大誤差不超過3mm，使用3D打印導(dǎo)板成功實現(xiàn)了腫瘤的精確切除。3D打印導(dǎo)板輔助腫瘤切除取得了不錯的臨床療效，但是隨著截骨平面復(fù)雜性的增加，導(dǎo)致術(shù)中導(dǎo)板定位準(zhǔn)確性下降，截骨誤差增大為重建帶來一定挑戰(zhàn)。因此，Wong等提出將計算機(jī)輔助導(dǎo)航技術(shù)與3D打印導(dǎo)板結(jié)合為保留關(guān)節(jié)的骨腫瘤手術(shù)提供了新的思路，術(shù)中計算機(jī)導(dǎo)航可為醫(yī)生提供實時的圖像反饋并驗證導(dǎo)板的位置，準(zhǔn)確引導(dǎo)腫瘤切除，實現(xiàn)了關(guān)節(jié) 骨肉瘤的精準(zhǔn)切除，并取得了優(yōu)異的術(shù)后功能恢復(fù)。我中心將導(dǎo)航技術(shù)聯(lián)合3D打印導(dǎo)板用于骨盆腫瘤切除術(shù)后髖臼的重建定位，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用既避免了單純使用導(dǎo)航技術(shù)的復(fù)雜程序，又避免了單獨使用導(dǎo)板造成的誤差，術(shù)后評估顯示髖臼位置良好，重建結(jié)果更接近生理性重建，患者功能恢復(fù)滿意。3D打印導(dǎo)板可以明顯提高手術(shù)效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，聯(lián)合計算機(jī)輔助導(dǎo)航技術(shù)，可以進(jìn)一步提高腫瘤切除的精準(zhǔn)性，實現(xiàn)良好的術(shù)后重建效果。

3D打印假體及內(nèi)植物在個性化重建中的應(yīng)用     對于骨腫瘤患者，尤其是惡性骨腫瘤患者，腫瘤切除后骨缺損的重建一直是外科醫(yī)生的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)重建方式都存在著各自的限制。3D打印技術(shù)給我們提供了一種新的選擇，3D打印技術(shù)利用逆向工程學(xué)原理基于健側(cè)的正常解剖結(jié)構(gòu)指導(dǎo)打印患側(cè)的骨缺損，同時在材料的強(qiáng)度、表面形態(tài)、重量等方面進(jìn)行整體設(shè)計，從而設(shè)計并打印出與骨缺損形態(tài)相匹配并具有相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度的假體，重建腫瘤切除后的骨缺損。在設(shè)計最終確定之前，我們可以通過有限元分析輔助建模來測試假體結(jié)構(gòu)是否能夠承受生理負(fù)荷并進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計，最大限度地減少對覆蓋軟組織的刺激、應(yīng)力集中和應(yīng)力屏蔽，同時減輕假體的重量，有助于周圍軟組織的長入，從而還原正常的解剖生理結(jié)構(gòu)。為了達(dá)到即時和長期穩(wěn)定的目標(biāo)，金屬3D打印可以生產(chǎn)具有復(fù)雜形狀和內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)的植入物，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)可控制在微米級別，多孔結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)假體與剩余骨接觸面的骨整合，促進(jìn)早期骨長入，使假體擁有良好的機(jī)械生物學(xué)性能。

Zhao等報道了3D打印個性化假體在惡性腫瘤切除后的大段骨缺損中的重建應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)所有患者的假體－骨界面均發(fā)生了骨整合，假體的多孔結(jié)構(gòu)為患者提供早期的生物穩(wěn)定性，患者均取得滿意的肢體功能。同時，我中心研發(fā)了3D打印假體復(fù)合帶血管腓骨及生物陶瓷技術(shù)，生物活性植入物的引入使假體內(nèi)部具有充足的血運(yùn)，可以更好地實現(xiàn)患者早期的骨整合，減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)，實現(xiàn)了下肢長節(jié)段負(fù)重骨缺損的生物重建。此外，為解決骨腫瘤切除后不規(guī)則骨缺損重建困難的問題，我中心將3D打印個性化假體首次應(yīng)用到鎖骨、肩胛骨和髂骨的重建中，滿足了患者骨缺損形態(tài)和尺寸的精確匹配，為特殊部位的保肢手術(shù)提供了一種新的選擇。Xu等探討了3D打印個性化假體用于骨盆腫瘤切除術(shù)后重建的早期臨床療效，與傳統(tǒng)重建方式相比，3D打印組實現(xiàn)了更精準(zhǔn)的腫瘤切除和假體匹配，減少了手術(shù)創(chuàng)傷，縮短了手術(shù)時間，促進(jìn)了患者的術(shù)后功能恢復(fù)。

盡管3D打印假體在臨床實踐中取得了令人滿意的效果，但臨床上常用的3D打印植入物主要以鈦及其合金為主，鈦金屬假體存在重量重、邊緣軟組織切割及骨誘導(dǎo)能力較差等問題，影響了其在臨床的進(jìn)一步使用，因此，研發(fā)更為合適的3D打印材料尤為重要。我中心嘗試了3D打印PEEK肩關(guān)節(jié)假體的臨床的應(yīng)用，PEEK材料具有制備周期短、量輕和良好的軟組織生物相容性等特點，實現(xiàn)了良好的術(shù)后功能和外形恢復(fù)，但是PEEK材料的力學(xué)強(qiáng)度低于傳統(tǒng)鈦合金材料，不適用于負(fù)重骨區(qū)域的重建，隨著材料和制備工藝的提高，相信這一問題或?qū)⒌玫浇鉀Q。我中心首次研發(fā)了3D打印個體化鉭金屬假體，并將其用于脊柱惡性腫瘤整塊切除后的缺損重建，患者術(shù)后功能恢復(fù)滿意，多孔鉭彈性模量與骨組織相似，且具有更好的骨長入、抗感染和生物相容性，有望解決骨科修復(fù)重建材料問題?？傊?，筆者認(rèn)為個性化假體的應(yīng)用能實現(xiàn)患者骨缺損的精準(zhǔn)重建，促進(jìn)了早期假體－骨界面的整合，更有利于患者的功能恢復(fù)。

3D生物打印骨組織工程支架在骨腫瘤外科治療中的應(yīng)用

惡性骨腫瘤術(shù)后面臨著腫瘤局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。盡管目前3D打印技術(shù)在骨腫瘤手術(shù)中可以實現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療，但通過單純的手術(shù)干預(yù)仍然很難完全清除殘留的腫瘤細(xì)胞，往往需要術(shù)后的放化療治療。然而，術(shù)后化療和放療會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，并且放化療會引起患者免疫力低下、感染、血供不足，影響骨缺損的愈合。因此，開發(fā)具有清除殘余癌細(xì)胞和骨缺損修復(fù)能力的雙功能的新型生物材料具有重要意義。3D打印組織工程支架以精確的逐層制造來組裝支架、生長因子和細(xì)胞，可以根據(jù)預(yù)先設(shè)計來滿足不同形狀和大小的骨缺損，同時其相互連接的大孔為細(xì)胞活動、營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和藥物遞送提供了足夠的空間，成為了研究者關(guān)注的熱點。

Long等設(shè)計了一種新型多功能PLGA/Mg復(fù)合支架用于骨肉瘤的術(shù)后治療，金屬鎂粒子在近紅外光的作用下通過光熱效應(yīng)和腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)成功清除了殘余癌細(xì)胞，結(jié)合Mg和仿生多孔結(jié)構(gòu)在成骨方面的獨特優(yōu)勢實現(xiàn)了出色的骨缺損修復(fù)效果。 Liu等報道了摻雜了元素的生物玻璃治療骨腫瘤的研究，Cu、Fe、Mn、Co等生物活性元素具有優(yōu)異的光熱效應(yīng)和成骨分化能力，與傳統(tǒng)的納米光熱劑相比，生物活性元素誘導(dǎo)的功能支架具有更好的生物安全性和相容性，在體內(nèi)顯著抑制了腫瘤生長。 Dang等研發(fā)了一種多功能藥物緩釋支架，通過浸泡的方式將阿霉素、紫杉醇和 頭孢唑林 作為模型藥物成功負(fù)載到了3D打印MPCL多孔支架中，這種新型支架可以在手術(shù)中簡單地裝載特定劑量的藥物，用于防止腫瘤復(fù)發(fā)或者局部感染。

此外，我中心設(shè)計了一種新型多功能鎂涂層鈦合金支架，不僅具有成骨和促血管生成的作用，還可以通過Mg離子的釋放抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長，有助于進(jìn)一步實現(xiàn)鎂涂層鈦合金假體的臨床轉(zhuǎn)化。目前，已有大量的研究報道了用于骨缺損修復(fù)的組織工程支架，但是針對骨腫瘤治療的3D打印技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用研究仍處于起步階段，仍然需要不斷的探索、尋找最合適的方法來解決真正的骨腫瘤治療。

小結(jié)與展望

3D打印技術(shù)的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)外科手術(shù)的方式，貫穿了骨腫瘤手術(shù)的始終，聯(lián)合圖像融合技術(shù)、計算機(jī)輔助導(dǎo)航和有限元分析等多種數(shù)字骨科技術(shù)的應(yīng)用，成功實現(xiàn)了患者的精準(zhǔn)化治療。然而，3D打印技術(shù)在臨床的應(yīng)用只是近些年的事情，與傳統(tǒng)技術(shù)相比尚缺乏足夠的臨床樣本量來說明問題，同時面臨打印成本高、制造周期長、精度不足和組織模擬性差等問題。目前，臨床上應(yīng)用的3D打印植入物的研究方向主要集中在如何實現(xiàn)更好的骨整合，而研發(fā)擁有抗腫瘤、抗感染、血管化等多功能性3D打印假體仍然有著巨大的前景。由于3D生物打印仍處于試驗階段，筆者認(rèn)為在未來幾年里鈦及其合金的3D打印植入物仍然會占據(jù)臨床市場。相信隨著打印工藝和數(shù)字骨科技術(shù)的不斷進(jìn)步，3D打印技術(shù)在臨床工作中必將有更加廣泛的應(yīng)用前景。

來源：生物骨科材料與臨床研究2022年06月第19卷第3期